UMI-77用途
UMI-77是一种选择性的 Mcl-1 抑制剂，对 Mcl-1 具有高亲和力 (IC50= 0.31 μM)。UMI-77 结到 Mcl-1 的 BH3 结合沟， Ki 值为 490 nM，比作用于 Bcl-2 家族其他成员的选择性高。
UMI-77作用
体外活性：UMI-77有效干扰BL-Noxa 和 细胞 Mcl-1的相互作用，以及Mcl-1/Bax蛋白-蛋白相互作用。 UMI-77抑制胰腺癌细胞的生长，对BxPC-3，Panc-1，MiaPaCa-2，AsPC-1 和 Capan-2细胞的IC50 分别为3.4，4.4，12.5，16.1，和5.5 μM。UMI-77通过激活固有的凋亡通路和/或Bax构象改变，诱导胰腺癌细胞凋亡。体内活性：在BxPC-3异种移植小鼠模型中，UMI-77 (60 mg/kg i.v.)表现出单剂量抗肿瘤活性，而完全不损害正常组织。
UMI-77生物活性
描述UMI-77是一种选择性的 Mcl-1 抑制剂，对 Mcl-1 具有高亲和力 (IC50= 0.31 μM)。UMI-77 结到 Mcl-1 的 BH3 结合沟， Ki 值为 490 nM，比作用于 Bcl-2 家族其他成员的选择性高。
相关类别
信号通路 >> 细胞凋亡 >> Bcl-2家族
研究领域 >> 癌症
靶点
Mcl-1:0.49 μM (Ki)
Bfl-1:5.33 μM (Ki)
Bcl-W:8.19 μM (Ki)
Bcl-2:23.83 μM (Ki)
Bcl-xL:32.99 μM (Ki)
体外研究UMI-77对Mcl-1的竞争性结合曲线通过基于FP的结合测定获得，使用荧光标记的Bid BH3肽，IC50为1.87±0.22μM。 UMI-77有效抑制BxPC-3和Panc-1细胞系的细胞生长，IC50值分别为3.4μM和4.4μM，并显示抑制其他两种测试细胞系MiaPaCa细胞生长的效力降低3至5倍。 -2（12.5μM）和AsPC-1（16.1μM）。 UMI-77的细胞生长抑制效力与敏感细胞系BxPC-3和Panc-1中Mcl-1和Bak的最高表达以及Bcl-xL的最低表达相关。 Capan-2细胞对Ux-77（IC50为5.5μM）的敏感性与BxPC-3和Panc-1相似，但Mcl-1水平较低[1]。
体内研究UMI-77表现出适度的代谢稳定性，半衰期为45分钟。确定了SCID小鼠中UMI-77的最大耐受剂量（MTD）。静脉注射60mg / kg，每周连续5天，持续2周，不会造成动物体重的任何损失，并且在治疗过程中没有明显的毒性迹象。将剂量增加至80mg / kg显示严重的动物体重减轻（> 20％），因此60mg / kg用作体内功效研究的治疗剂量。 UMI-77每周连续5天每周治疗两周，与第19天（p <0.0001）和第22天（p <0.003）的对照相比，肿瘤生长抑制率分别为65％和56％ [1]。
细胞实验人PC细胞系AsPC-1，BxPC-3和Capan-2在RPMI 1640培养基中培养，而Panc-1和MiaPaCa在DMEM培养基中培养，所有培养基均补充有10％胎牛血清。用增加浓度的化合物（例如，UMI-77; 1,10和100μM）处理后的细胞生长抑制通过WST-8测定[1]确定。
动物实验小鼠[1]对于BxPC-3皮下模型，将10×106个细胞皮下注射到4-5周龄雌性严重联合免疫缺陷小鼠（ICR-SCID）的侧腹中。可触及的肿瘤在3-5周内开始出现。肿瘤每周测量两次。为了防止任何疼痛或不适，将小鼠安乐死并且一旦它们达到~1800mg负荷就将它们的肿瘤移除。然后将肿瘤切成50mg片并重新移植到幼稚的ICR-SCID中以进行连续繁殖。在BxPC-3移植后第3天静脉注射（60mg / kg）载体或UMI-77处理动物两周（每周5天）。在整个治疗期间记录肿瘤重量。在治疗期结束时，对动物实施安乐死并收集其肿瘤用于蛋白质分离和蛋白质印迹分析以获得凋亡标记物。
参考文献
[1]. Abulwerdi F, et al. A novel small-molecule inhibitor of mcl-1 blocks pancreatic cancer growth in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther. 2014 Mar;13(3):565-575.
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